总收率55%，乍看并不抢眼，但它来自一条没有分离中间体、光反应流出液直接进下一步的连续流路线。
但在一项多步合成中，研究人员没有分离前一步中间体，而是让光化学反应的流出液直接进入下一步反应，最终得到抗抑郁药吗氯贝胺（Moclobemide）。从光化学方法开发的角度看，这件事比单看收率更值得关注。
2026 年 8 月 31 日，雅典国立卡波季斯特里安大学 Christoforos G. Kokotos 团队在 ChemPhotoChem 发表连续流光化学氢酰化研究，并将该反应用于吗氯贝胺的多步连续流合成，经柱层析纯化后的总收率为 55%［1］。
图1.吗氯贝胺的多步骤连续流动合成［1］
这项工作展示的不是一条已经实现工业化的生产线，而是一个很具体的案例：实验室里的光化学反应，怎样一步步接入连续流药物合成。
论文开发的是醛与偶氮二羧酸二烷基酯的连续流光化学氢酰化。反应生成酰基肼类中间体，随后再与胺进行酰胺化，得到吗氯贝胺。
整条路线可以简化为：
图2.以连续流光化学氢酰化为关键步骤的吗氯贝胺合成路线
需要注意的是，只有前面的氢酰化是光化学反应，后续酰胺化虽然也在流动条件下完成，但并不属于光反应。因此，更准确的表述是：以连续流光化学氢酰化为关键步骤，串联完成吗氯贝胺的多步连续流合成。
研究团队此前已经开发过水相批式反应，但把这套条件转入连续流后，首先遇到的是两相问题。水相体系容易出现相分离，对混合、输送和设备形式提出了新的要求。为了保持体系均一，研究人员随后转向有机溶剂，并重新筛选光引发剂、波长、浓度和流速。
这也是连续流方法开发中容易被忽略的一点：批式条件能够反应，不代表原封不动搬到管路中也能稳定运行。流动化学虽然有利于传热、传质和反应条件控制，但具体效果仍取决于反应动力学、物料性质和反应器结构［2,3］。
论文中的几组数据很有代表性：
这里尤其值得关注的是波长。研究中只是从 370 nm 调整到 390 nm，其他主要条件不变，结果便出现明显差异。实际开发光化学反应时，仅记录"紫光照射"或"LED 照射"通常是不够的，至少还要明确中心波长、光功率、照射方式及反应器的有效光程。
图3.连续流光化学氢酰化的关键条件优化结果
完成单步光反应后，研究人员先把粗产物用于间歇酰胺化，3 小时内完成反应；随后又将酰胺化单独转入盘管反应器，在 0.25 mL/min 流速下，28 分钟即可获得完全的核磁收率。
两个步骤分别跑通，并不意味着接起来就一定顺利。
在最初的串联实验中，研究人员通过 T 形混合器将胺引入第一步流出液。两股物料采用相同流速时，体系出现压力波动，并有原料残留。论文认为，这可能与 T 形接口处混合不充分，以及两股溶液浓度和黏度不匹配有关。
经过调整，研究人员将光化学步骤的流速设为 0.17 mL/min，胺溶液进料流速设为 0.08 mL/min，第二步体系的均一性得到改善，并在 1.5 小时后完成转化。
这个过程说明，多步连续流不是把两个反应器简单串在一起。前一步流出液的溶剂、浓度、杂质和流速，都会成为后一步的进料条件。真正需要解决的是两个步骤之间能不能"接得上"。
图4.多步连续流串联及两种后处理路径
论文还给出了一个颇有工艺意味的结果。
研究人员希望减少工业应用中并不理想的柱层析操作，因此尝试采用酸碱后处理。该方法以 61% 的总收率得到吗氯贝胺白色固体，但仍含有少量杂质；进一步使用柱层析纯化后，产品总收率反而降至 55%。
61% 与 55% 并不矛盾，区别在于产品纯度和处理方式。
实验室论文往往更关注"是否得到目标产物"，而进入工艺阶段后，还要继续回答：杂质能否控制？后处理能否稳定重复？溶剂用量是否合理？是否必须柱层析？连续反应之后，分离纯化能否同样连续化？
从这个角度看，55% 不是这项工作的终点，而是下一轮工艺优化的起点。
波长、光功率和光程共同决定反应体系实际吸收了多少光。光源与反应器不匹配，即使催化剂或光引发剂选择正确，也可能得不到理想结果。
溶剂、浓度、流速和停留时间既影响反应本身，也影响溶解、混合、压降与堵塞风险。论文中水相条件的两相问题、提高流速后的收率下降，都说明这些参数不能拆开判断。
减少中间体分离，有机会缩短操作时间、降低物料暴露和简化流程；但同时也意味着前一步的残余物料和杂质会直接进入下一步。路线能否串联，最终取决于步骤之间的兼容性。
这项研究采用的是实验室规模盘管反应器，证明了路线在连续流条件下的可行性，但不能直接等同于中试或工业化生产。后续仍需进一步考察长时间运行稳定性、光子利用、传热与传质、压力控制、物料衡算、杂质累积和后处理等问题。
对于客户已有合成路线中的光化学步骤，泊菲莱可围绕催化剂或光引发剂种类及用量、光源波长及功率、溶剂、浓度、温度和气氛进行条件筛选，并进一步考察流速、停留时间、反应器形式、连续化可行性及小试到中试的放大参数。
在设备层面，可根据反应所处的验证阶段、处理通量和工艺要求，进一步沟通方案。具体设备与参数仍需结合物料性质和目标反应确定。
如果您正在尝试将已有光化学反应转入连续流，或在光源匹配、停留时间、反应器选择及放大过程中遇到问题，欢迎与泊菲莱光化学团队一对一交流。
［1］Farakla, E. A.; Zampounidi, N.; Stini, N. A.; Poursaitidis, E. T.; Kokotos, C. G. Continuous Flow Photochemical Hydroacylation of Dialkyl Azodicarboxylates: Telescoped Synthesis of Moclobemide. ChemPhotoChem2026, 10, e70267. DOI: 10.1002/cptc.70267.
［2］Capaldo, L.; Wen, Z.; Noël, T. A Field Guide to Flow Chemistry for Synthetic Organic Chemists. Chem. Sci.2023, 14, 4230–4247. DOI: 10.1039/D3SC00992K.
［3］Buglioni, L.; Raymenants, F.; Slattery, A.; Zondag, S. D. A.; Noël, T. Technological Innovations in Photochemistry for Organic Synthesis: Flow Chemistry, High-Throughput Experimentation, Scale-up, and Photoelectrochemistry. Chem. Rev.2022, 122, 2752–2906. DOI: 10.1021/acs.chemrev.1c00332.
